Biopsia líquida para la detección del gen EGFR / Liquid biopsy for the detection of the EGFR gene

INTRODUCCIÓN: En el Perú el cáncer pulmonar (CP) ocupa el séptimo lugar en morbilidad y segundo en mortalidad, alcanzando una incidencia de 4.1 por cada 100 000 personas y una mortalidad de 7.4. En el año 2020 se reportaron 2888 nuevos casos y causó una mortalidad aproximada de 2595 de muertes, lo cual lo convierte en el cáncer con mayor mortalidad. El Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) ha reportado en el año 2019, 374 nuevos casos de CP en ambos sexos, de los cuales se registraron 230 casos nuevos por año en el sexo femenino y 144 en el sexo masculino. El CP generalmente se presenta en etapas avanzadas de la enfermedad y la supervivencia a los 5 años sigue siendo menos del 10 %. (3) Aproximadamente el 85-90 % de todos los casos de cáncer de pulmón son cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), y la mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico. TECNOLOGÍA: Prueba de laboratorio que se realiza en una muestra de sangre, orina u otro líquido corporal con el fin de buscar células cancerosas en un tumor o fragmentos pequeños de ADN, ARN u otras moléculas que las células tumorales liberan. La posibilidad de tomar varias muestras a lo largo del tiempo permite que los equipos médicos comprendan la clase de cambios genéticos o moleculares que tienen lugar en un tumor. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo; además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está tomando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 3 años (2023 - 2025). Para la población se consideraron los pacientes con cáncer al pulmón de células no pequeñas (CPCNP) de tipo histológico carcinoma escamoso y adenocarcinoma en estadio IV del INEN. La tasa que se agregará cada año para las proyecciones será la tasa de crecimiento anual de la población para el año 2021 del 1,2%. RESULTADOS: En la Tabla 7 podemos observar que del año 1 al 3 los pacientes diagnosticados con adenocarcinoma y carcinoma escamoso serán de 262 a 268 pacientes, a estos pacientes se les realiza la biopsia de tejido para la detección de la mutación del gen EGFR, un porcentaje de estos pacientes se les realizara la biopsia liquida, tal como se muestra en la Tabla 8. El costo total para cada procedimiento se muestra en la Tabla 9 tomando en cuenta el costo de la recolección de la muestra, el costo de las complicaciones y el costo del kit de extracción de gen EGFR. El costo total asociado a la biopsia de tejido es de S/684.53 y el de la biopsia liquida es de S/154.00. Podemos observar que la biopsia de tejido tiene un costo más elevado en comparación con la biopsia liquida. CONCLUSIONES: El costo total de la biopsia de tejido por los 3 años proyectados es mayor que el costo total de la biopsia liquida en S/544,204.00 vs. S/389,776.84, en este costo está incluido el costo de la recolección de muestras, complicaciones de la biopsia y la prueba de mutación de EGFR. El Análisis de Sensibilidad mostro que al aumentar en +25% y disminuir en -25% el precio del kit de extracción del gen EGFR en biopsia liquida, se sigue obteniendo ahorro durante los 3 años proyectados. Para cubrir la demanda de pacientes de la biopsia liquida se debe comprar de 4 a 5 cajas del kit de extracción al año. En conclusión, se emite opinión favorable de la biopsia liquida para la detección de mutaciones EGFR en pacientes con diagnóstico de CPCNP. Implementar esta nueva tecnología no repercute en un costo adicional a la institución debido a la similitud de lo utilizado actualmente. El impacto presupuestario de la biopsia liquida. da un ahorro total de S/154,427.16 y beneficiara a 292 pacientes en el horizonte temporal de 3 años.

Nivolumab comparado con Pembrolizumab en tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo operado / Nivolumab Compared With Pembrolizumab In Adjuvant Treatment Of Patients With Operated Cutaneous Melanoma

INTRODUCCIÓN: En el Perú, el melanoma maligno es la décimo tercera neoplasia con mayor frecuencia, alcanzando una incidencia de 1.8 por cada 100 000 personas con una mortalidad de 1.0 por 100 000, registrándose una incidencia de 1282 nuevos casos y una mortalidad de 364 casos anualmente. La resección quirúrgica de la lesión cutánea primaria y ganglionar con intención curativa es el estándar de tratamiento para los pacientes con melanoma primario de piel en estadios tempranos. Sin embargo, a pesar de la cirugía con intención curativa, un porcentaje de pacientes presentan recurrencia de enfermedad durante su evolución, especialmente aquellos con melanoma cutáneo estadio III. En pacientes con melanoma cutáneo estadio clínico IIIA y IIIB la sobrevida a 10 años es del 88% y 77%; y la sobrevida disminuye de forma más marcada en el estadio IIIC y IIID, siendo del 60% y 24%, respectivamente, por tal motivo se ha evaluado agentes adyuvantes que ayuden a reducir el riesgo de recurrencia. TECNOLOGÍA: Nivolumab y Pembrolizumab son agentes anti-PD1 y están reconocido por la FDA y EMA como parte del tratamiento adyuvante en melanoma cutáneo operado estadio III. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador/pagador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos (el costo de adquisición, el costo de administración de medicamentos, el costo de monitoreo de medicamentos y el costo de los eventos adversos), están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo, además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está tomando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 3 años (2022 - 2024). Siendo el año base el 2021. La población elegible para este análisis será una estimación que hizo el departamento de Oncología Médica de los pacientes con melanoma cutáneo estadio IIIA-B-C-D con tratamiento adyuvante que se registraron en estos 3 últimos años. RESULTADOS: El modelo estima que de 15 a 16 pacientes del INEN en el año 1-3 serán diagnosticados con melanoma cutáneo operado estadio III. La Tabla 8 y la Tabla 9 detallan el número de pacientes en cada régimen dentro de la población de pacientes objetivo bajo el escenario de referencia (suponiendo que no haya entrada de Nivolumab como tratamiento adyuvante) y el nuevo escenario (asumiendo la entrada Nivolumab como tratamiento adyuvante), respectivamente. CONCLUSIONES: El costo de tratamiento por paciente de Nivolumab es mayor que el de Pembrolizumab (S/ 341.765,89 vs. S/ 307.387,05) debido al mayor costo de adquisición, administración y monitoreo del fármaco. Nivolumab tiene un menor riesgo de presentar eventos adversos grado 3 y 4 en comparación con Pembrolizumab, pero a pesar de ello; este ahorro en costos por eventos adversos no logra superar a los otros costos en los que Pembrolizumab es menor. El Análisis de Sensibilidad mostro que solo reduciendo en 15% el costo de adquisición del medicamento, se podrá obtener ahorro desde el primer año. Si bien Nivolumab presenta similar eficacia que Pembrolizumab, el impacto económico que genera la adopción de este medicamento para este análisis resulta en un mayor esfuerzo presupuestal de S/1,427,914 durante los 3 años, para poder financiar esta nueva tecnologia.

Grapadora circular en cáncer de recto inferior / Circular stapler in lower rectal cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado en varones, y la segunda en mujeres a nivel mundial. En el Perú, el cáncer de recto es el décimo noveno cáncer de mayor incidencia, registrando 864 nuevos casos y una mortalidad de 403 casos anualmente. Los tumores se clasifican de acuerdo a la distancia del tumor con el margen anal, estos pueden ser: tumores de recto inferior localizados a menos de 5 cm del margen anal, tumores del recto medio localizados entre 5.1 cm-10cm y tumores del recto superior que se encuentran localizados entre 10.1-15 cm. TECNOLOGÍA: Dispositivo médico estéril de uso manual, que coloca de 02 a 03 hileras concéntricas paralelas y alternas de grapas de titanio. Está compuesta de partes metálicas (yunque) y partes no metálicas (elementos de manejo y control de la grapadora). Tiene aplicación en cirugía del tracto digestivo abdominal, para la creación y disminución de la tensión en anastomosis extremo a extremo y extremo a lado. Es de un solo uso (descartable) y no recargable. Se comercializa con grapas precargadas. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo, además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está considerando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 5 años después del año base 2021. Para la población se estimaron los pacientes con cáncer de recto inferior de tipo histológico adenocarcinoma estadio I, II y III con tumores ubicados a más de 1 cm del anillo ano rectal. La población con las características mencionadas anteriormente en el INEN es de 16 pacientes en el año 2021, de los cuales 4 corresponden a estadio II, 2 al estadio IIa, 3 al estadio III, 5 al estadio IIIb y 2 al estadio IIIc. La población base para realizar el AIP es de 16 pacientes, este número aumenta cada año en 1.2% utilizando la tasa de crecimiento poblacional en Perú del año 2021. RESULTADOS: El Escenario de Referencia presenta resultados cuando se realiza el procedimiento resección abdominoperineal, y el nuevo Escenario presenta resultados cuando la resección baja de recto se realiza con sutura mecánica utilizando la grapadora circular. La Tabla 14 y la Tabla 15 ilustran el número de pacientes en cada régimen dentro de la población de pacientes objetivo bajo el escenario de referencia (suponiendo que se realice resección abdominoperineal) y el nuevo escenario (asumiendo que se realice resección baja de recto con sutura mecánica utilizando grapadoras circulares) respectivamente. CONCLUSIONES: La introducción de las engrapadoras quirúrgicas para realizar anastomosis rectales y anales ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de cáncer de recto, permitiendo reducir la necesidad de ablación del esfíncter. El Metanálisis del resultado oncológico después de la resección abdominoperineal (APR) o la resección anterior baja (LAR) para el cáncer de recto inferior, mostró que el grupo LAR estuvo altamente correlacionado con la supervivencia a 5 años (OR agrupado = 1,73, IC del 95%: 1,30-2,29, P = 0,0002 efecto aleatorio). Además, los incidentes de complicaciones generales del grupo APR fueron mayores en comparación con el grupo LAR (OR agrupado = 0,52, IC 95%: 0,29-0,92, P = 0,03 efecto aleatorio). Los pacientes tratados con APR tienen una mayor tasa de compromiso del margen de resección circunferencial (CRM), una mayor recurrencia local y un peor pronóstico que la LAR. Y hay evidencia de que, en pacientes seleccionados con cáncer de recto bajo, LAR se puede usar de manera segura con un mejor resultado oncológico que la APR. El estudio de Nasvall (19) mostro que la calidad de vida relacionada con la salud global de los pacientes operados de cáncer de recto con estoma permanente fue inferior a la de los pacientes sin estoma. Los resultados en salud no se incluyeron debido a que los análisis de impacto presupuestario AIP solo comparan costos. La adopción de la grapadora circular en el procedimiento de resección baja de recto con anastomosis como parte del tratamiento de cáncer de recto, resulta en una disminución del gasto. Es decir, el costo total es menor en el escenario donde se encuentra disponible la grapadora circular con un monto de S/. 488,906.67 ya que no genera un monto adicional por el uso de bolsa de ostomía. En comparación, con el escenario donde no se encuentra disponible la grapadora circular con un monto de S/. 572,776.48. El impacto económico de las grapadoras circulares en cáncer de recto inferior en el INEN requiere un mayor esfuerzo presupuestario el primer año, sin embargo, a largo plazo se espera que el gasto presupuestario total disminuya progresivamente.

Tiotepa como terapia de acondicionamiento en pacientes pediátricos del SNC con indicaciones de trasplante / Thiotepa as conditioning therapy in pediatric CNS patients with indications for transplantation

INTRODUCCIÓN: Meduloblastoma es un tumor embrionario del cerebelo, representa más del 20% de tumores del SNC diagnosticados en la infancia. Su incidencia anual es de 5 casos x 1,000,000 niños y se presenta generalmente entre los 3-4 años y los 8-10 años de edad. El tratamiento del meduloblastoma es multidisciplinario, incluyendo cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los pacientes con riesgo alto tienen una supervivencia pobre, por lo cual su tratamiento en caso de recurrente/persistente es el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH), con quimioterapia de acondicionamiento previa. TECNOLOGÍA: Tiotepa es un agente antineoplásico alquilante que cruza la barrera hematoencefálica (BHE), alcanzando una concentración similar en LCR y en plasma. La capacidad del tiotepa de atravesar la BHE lo ha llevado a ser utilizado como parte del esquema de acondicionamiento para el trasplante de tumores del SNC, previo al TACPH. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en BRISA, donde se encontró una evaluación de tecnología sanitaria que respondía a la pregunta PICO planteada. Esta fue realizada por IETSI y publicada en el año 2019, donde la evaluación determina que tiotepa no es aprobada como parte del esquema de acondicionamiento debido a la infrecuencia de meduloblastoma de alto riesgo en edad pediátrica, a la evidencia limitada y resultados variables y presentar otras alternativas disponibles, como ciclofosfamida y melfalán, para el acondicionamiento previo al TACPH. DISCUSIÓN: os artículos evaluados fueron discutidos en la reunión de la Unidad de Tecnología Sanitaria junto al representante del área usuaria. Se decidió que la indicación de tiotepa como acondicionamiento sea aplicado específicamente para los pacientes con diagnóstico de meduloblastoma. En el INEN, solo un paciente con diagnóstico de medulablastoma anaplásico de alto riesgo, quien recibió tiotepa como acondicionamiento. Este paciente presentó recurrencia de enfermedad a los 10 meses del trasplante. Se determinó que los beneficios/efectos deseables alcanzados con tiotepa en sobrevida libre de progresión y sobrevida global fueron pequeños al ser comparados indirectamente con los resultados en supervivencia de pacientes pediátricos con meduloblastoma de alto riesgo. De forma similar, se determinó que el daño/efectos indeseables fueron pequeños con tiotepa. Se tomó como consideraciones especiales que tiotepa no tuvo comparador en los ensayos clínicos evaluados, y que tiotepa no demostró comprometer el desarrollo sociofuncional ni intelectual del paciente pediátrico. Se determinó que el requerimiento para este recurso es moderado. Se estableció además que el costo de tratamiento anual por pacientes es de aproximadamente S/. 55,428.00. Se tuvo como consideraciones adicionales la Ley N° 31336 Ley Nacional del Cáncer, la falta de un umbral de alto costo nacional, la no aprobación por IETSI y el no contar con registro sanitario por DIGEMID. La aplicación de tiotepa no promueve la equidad en salud. Tiotepa no está aprobado por ESSALUD, MINSA ni sector privado. En vista que los estudios encontrados no contaban con brazo comparador, no se logró obtener el balance de efectos entre la intervención y el comparador. Finalmente, tiotepa es factible de ser implementado. INEN cuenta con un servicio de quimioterapia ambulatoria, banco de sangre, unidad de trasplante especializado y esta droga no está implementado en otra IPRESS para este escenario. Se decide aprobar el uso de tiotepa como parte de régimen de acondicionamiento previo a trasplante en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma. CONCLUSIONES: Los tumores del SNC son una entidad infrecuente. Meduloblastoma es la neoplasia primaria del SNC más frecuente en pacientes pediátricos. Las guías de práctica clínica internacionales (Canadá, España, Alemania) recomiendan el uso de tiotepa como "acondicionamiento" en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma recurrente/persistente de AR. La información es limitada, sin embargo, ensayos fase II sugieren que el empleo de tiotepa como "acondicionamiento" es seguro y eficaz en pacientes con tumores del SNC, especialmente meduloblastoma y en menor grado en pacientes con PNET y pineoblastoma. Estudio retrospectivo sugiere que el beneficio de tiotepa como "acondicionamiento" se da principalmente en pacientes con meduloblastoma y tumores de células germinales. El empleo de tiotepa como "acondicionamiento" no empeora calidad de vida ni limita el desarrollo/intelectual de los pacientes pediátricos. Su empleo como "acondicionamiento" es recomendado por la FDA y EMA. 8. El costo de su empleo en un paciente es de S/. 55 428.00. 9. Se decide recomendar el uso de tiotepa como parte de régimen de acondicionamiento previo a trasplante en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma.

Crizotinib como tratamiento de primera línea para cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación ROS1 / Crizotinib as first-line treatment for non-small cell lung cancer with ROS1 mutation

ANTECECENTES: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial. En nuestro país, el cáncer de pulmón es el causante de aproximadamente 2,595 defunciones durante el año 2020, siendo la segunda neoplasia con mayor mortalidad en ambos sexos. Por general, el cáncer de pulmón es diagnosticado en etapas avanzadas de la enfermedad y la sobrevida a los 5 años es menor al 10%. • Los pacientes con CPCNP avanzado con rearreglo del ROS-1 representan el 0.9-2.6% del total de casos. La mutación del ROS-1 es más frecuente en pacientes jóvenes, de sexo femenino y sin antecedente de tabaquismo. Además, se asocia con una mayor frecuencia de metástasis al SNC durante el diagnóstico y evolución del cáncer. Crizotinib es un inhibidor tirosina quinasa que inhibe la activación de las vías de señalización que permiten el desarrollo del cáncer, obteniendo potencial beneficio en supervivencia en esta subpoblación. METOLOGÍA: Se realizó búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA, TRIPDATABASE y INAHTA. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las principales neoplasias a nivel mundial y causante de una alta mortalidad. Aproximadamente 2,595 defunciones fueron reportadas en el Perú durante el año 2020, lo que lo vuelve la segunda neoplasia con la mortalidad más alta en ambos sexos en Perú. Por general, el cáncer de pulmón es diagnosticado en etapas avanzadas de la enfermedad y la sobrevida a los 5 años es menor al 10%. Los pacientes con CPCNP avanzado con rearreglo del ROS-1 representan el 0.9-2.6% del total de casos. La mutación del ROS-1 es más frecuente en pacientes jóvenes, de sexo femenino y sin antecedente de tabaquismo. Además, se asocia con una mayor frecuencia de metástasis al SNC durante el diagnóstico y evolución del cáncer. Crizotinib es un inhibidor tirosina quinasa que bloquea la proteína transmembrana, inhibiendo la activación de las vías de señalización que permiten el desarrollo del câncer. Se realizó búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA, TRIPDATABASE e INAHTA. Sin embargo, la evidencia encontrada es limitada, debido principalmente a la infrecuencia de esta población de pacientes. A pesar de esto, las guías de práctica clínica internacionales (NCCN, ASCO, NICE y ESMO) recomiendan el empleo de Crizotinib en pacientes con CPCNP EC IV con mutación del ROS1. Una revisión sistemática publicada recientemente, reportó que Crizotinib fue seguro y eficaz en pacientes con ROS1 mutado. Con una TRO de 77.4% (IC 95%, 72.8-82.1%), una mSLP de 14.5 meses (5.5-22.8 meses) y una mSG de 32.6 meses (17.2-51.4 meses) obtenidas, apunta a que Crizotinib es un agente con eficacia importante en esta población de pobre pronóstico. Además, la toxicidad severa fue infrecuente y manejable. Los EA ≥ 3 registrados con mayor frecuencia fueron: neutropenia (5.7%), elevación de transaminasas (4.2%), anemia (2.4%), nauseas (1.8%) y vómitos (1.6%). Los ensayos clínicos prospectivos encontrados, reportan beneficio en TRO, SLP y SG; y frecuencia baja de EA grado 3-4 con Crizotinib en las poblaciones de estudio con mutación del ROS1. De forma similar, los estudios retrospectivos encontrados, reportan beneficio en supervivencia con el uso de Crizotinib en la población ROS1 mutado procedente de Asia. Con respecto al costo de la aplicación de Crizotinib, el costo de tratamiento de un paciente durante un año es de aproximadamente S/. 111,930.9. Se estima que aproximadamente 02 pacientes recibirían Crizotinib anualmente, por lo cual el costo estimado sería aproximadamente S/. 223,861.80. Se presentó la evidencia encontrada en la reunión de la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria (UFETS). Luego de discusión y analizar la evidencia, el panel concluye que Crizotinib debe adoptarse como opción de tratamiento como primera línea en CPCNP EC IV con mutación del ROS1. CONCLUSIONES: Los pacientes con CPCNP EC IV ROS-1 mutado son una población muy infrecuente, caracterizada por una edad menos longeva, con mayor frecuencia de metástasis cerebral. Se realizó búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA, TRIPDATABASE y INAHTA. Las Guías de Práctica Clínica internacionales recomiendan el uso de Crizotinib en CPCNP EC IV ROS-1 mutado Una RS/MA concluye que el tratamiento con Crizotinib es eficaz y seguro en CPCNP EC IV ROS-1 mutado. Si bien la evidencia es limitada, estudios prospectivos fase I, II y estudios retrospectivos reportan que el uso de Crizotinib en CPCNP EC IV ROS-1 mutado es eficaz y segura. FDA y EMA validan el uso de Crizotinib en CPCNP EC IV ROS-1 mutado. Aproximadamente 02 pacientes recibirían terapia con crizotinib anualmente en el INEN. El costo de tratamiento con Crizotinib en cada paciente es de aproximadamente S/. 111,930.9. Se discutió la evidencia de seguridad y eficacia de Crizotinib, concluyéndose que Crizotinib debe adoptarse como opción de tratamiento como primera línea en CPCNP EC IV con mutación del ROS1.

Cetuximab como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de cabeza y cuello no nasofaríngeo metastásico o recurrente en combinación con quimioterapia por 6 cursos seguidos como agente único de mantenimiento semanal hasta la progresión o toxicidad inaceptable / Cetuximab as first-line treatment for patients with metastatic or recurrent non-nasopharyngeal head and neck cancer in combination with chemotherapy for 6 consecutive courses as a single agent for weekly maintenance until progression or unacceptable toxicity

INTRODUCCIÓN: Según GLOBOCAN, durante el año 2020 aproximadamente 1,428 casos nuevos de cáncer de cabeza y cuello fueron diagnosticados en el Perú. Con respecto a la mortalidad, el cáncer de cabeza y cuello ha sido el responsable de más de 600 muertes en nuestro país. El cáncer de cabeza y cuello se asocia con la infección por PVH, siendo los subtipos 16 y 18 los más frecuentemente detectados, por lo cual esta neoplasia se asocia con mayor frecuencia a poblaciones jóvenes y económicamente activa. El cáncer de cabeza y cuello presenta una alta tasa de recurrencia (30-50%) y se asocia con pobre respuesta a la quimioterapia y una corta sobrevida. TECNOLOGÍA: Cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR), cuyo mecanismo de acción permitiría el bloqueo de vías moleculares que inhibirían el desarrollo y progresión del cáncer. Por lo cual, se estableció la siguiente pregunta PICO: "¿En los pacientes con diagnóstico de carcinoma escamoso de cabeza y cuello, no nasofaríngeo, estadio clínico IV o irresecable, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en comparación con quimioterapia?" MÉTODOS: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o metanálisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) . Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). DISCUSIÓN: Según GLOGOCAN, durante el año 2020 aproximadamente 1,428 casos nuevos de cáncer de cabeza y cuello fueron diagnosticados en el Perú. Con respecto a la mortalidad, el cáncer de cabeza y cuello ha sido el responsable de más de 600 muertes en nuestro país. En Estados Unidos, más de la mitad de neoplasias de cabeza y cuello se originan por el virus del papiloma humano (PVH), siendo los subtipos 16 y 18 los más frecuentemente detectados. El cáncer bucofaríngeo relacionado con PVH se presenta en poblaciones más jóvenes, económicamente activa. El 5-10% de pacientes presentan enfermedad metastásica durante el diagnóstico. Sin embargo, el 30-50% de pacientes con enfermedad regional o localmente avanzada que fueron operadas y/o tratadas localmente presentarán recurrencia de enfermedad durante su evolución. Este grupo de pacientes presenta una duración corta de respuesta a tratamientos citotóxicos, y una pobre supervivencia (6-8 meses). Cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR), cuyo mecanismo de acción permitiría el bloqueo de vías moleculares que inhibirían el desarrollo del cáncer. CONCLUSIONES: Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico/recurrente, no nasofaríngeo, corresponden a una población principalmente joven, económicamente activa, con pobre pronóstico y respuesta a quimioterapia convencional. 2. Las guías de práctica clínica internacional (NCCN, ESMO, NICE) recomiendan el uso de Cetuximab-Quimioterapia en esta población de interés. 3. RS/MA reporta mejoría estadísticamente significativa en TRO y SLP, y una tendencia a mejorar significativamente la SG con Cetuximab-Quimioterapia en la población de interés. 4. ECAs fase III reporta mejoría estadísticamente significativa en TRO, SLP y SG con Cetuximab-Platino-5FU en la población de interés. 5. Estudio de Calidad de Vida reporta que añadir Cetuximab no deteriora la calidad de vida de los pacientes tratados. 6. Dos estudios fármaco-económicos catalogan Cetuximab-Quimioterapia como una combinación "no costo-efectiva" en la población de interés. 7. Se estima que el costo de añadir cetuximab al régimen de tratamiento de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico/recurrente es de aproximadamente S/. 19,925.04 por cada paciente. 8. Se discutió la presente evaluación de tecnología sanitaria en reunión de la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria (UFETS), recomendando su uso en los regímenes de quimioterapia estandarizada por 6 cursos en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado, no nasofaríngeo, seguido de terapia como agente único de mantenimiento semanal.

Eficacia y seguridad del uso de acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, en el escenario pre y post quimioterapia / Efficacy and safety of the use of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer, in the pre- and post-chemotherapy setting

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es la segunda neoplasia más común a nivel mundial entre los varones, según datos de Globocan del año 2020. Con relación a mortalidad ocupa el quinto lugar a nivel mundial. Aproximadamente uno de cada diez hombres en Europa presentará cáncer de próstata en algún momento de su vida. A nivel de Latinoamérica el cáncer de próstata ocupa el 4to lugar (15.2% de los casos) con relación a incidencia y el 3er lugar (15.3% de los casos) en relación a mortalidad. En Perú, según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana 2013-2015, es la neoplasia maligna más frecuente en hombres. Así mismo represento 19.7% de todas las neoplasias malignas en el sexo masculino y fue la primera causa de muerte por cáncer entre los hombres residentes de Lima Metropolitana, correspondiéndole una tasa de mortalidad de 17.5 por 100 000 hombres. Dentro de los escenarios de tratamiento tenemos el manejo de los cánceres de próstata localizado y metastásicos, y dentro del grupo de pacientes metastásicos tenemos los sensibles a la castración y los resistentes a la castración. Dentro de los escenarios de tratamiento tenemos el manejo de los cánceres de próstata localizado y metastásicos, y dentro del grupo de pacientes metastásicos tenemos los sensibles a la castración y los resistentes a la castración. OBJETIVO: La presente evaluación de tecnología sanitaria evaluó la eficacia y seguridad del Acetato de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistentes a la castración en los escenarios pre y post quimioterapia. La Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que inhibe la CYP17, una enzima expresada en el tejido tumoral prostático, adrenal, testicular, y es requerida para la biosíntesis de andrógeno. MÉTODOS: Se elaboraron 02 preguntas PICO para el escenario pre y post quimioterapia. Se realizo la búsqueda en las siguientes bases de datos: Medline a través de Pubmed, Cochrane central, BRISA, INAHTA y TripData Base, obteniéndose 02 revisiones sistemáticas y meta-análisis, 07 guías de práctica clínica, 03 ETS en el escenario pre quimioterapia y 05 ETS en el escenario post quimioterapia. En el estudio de metaanálisis de Qi Cao et al (2020) se observó una mejoría en el pronóstico de los pacientes con Cáncer de próstata avanzado resistente a la castración, relacionado al incremento significativo tanto de la sobrevida global y de la sobrevida libre de progresión radiográfica (tanto en los estudios pre y post quimioterapia). Y en la revisión sistemática y metaanálisis de Pertetti et al (2015) que incluyo a pacientes que progresaron a docetaxel, se vio una mejoría significativa tanto en sobrevida global como en sobrevida libre de progresión radiográfica. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)29 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: El Acetato de Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógeno que inhibe CYP17, una enzima expresada en el tejido tumoral prostático, adrenal, testicular, y es requerido para la biosíntesis de andrógeno. La muerte de los pacientes con esta condición de cáncer de próstata resistente a la castración, típicamente ocurre dentro de las 24 a 48 horas después de la aparición de la resistencia a la castración, es comúnmente precedida por una secuencia de eventos asociados con un deterioro físico en general y empeoramiento de los síntomas. Se ha encontrado 02 estudios clínico de revisión sistemática y metaanálisis, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso de Acetato de Abiraterona, logrando mejora en su sobrevida libre de progresión radiológica y sobrevida global. Se vio que Los inhibidores CYP17 incrementaron significativamente la SG (HR agrupados [HR]: 0.816, 95% [CI]: 0.750­0.887), SLP radiográfica (HR agrupado: 0.647, 95% CI: 0.557­ 0.752), y TTPP ­tiempo de progresión de (HR agrupado: 0.599, 95% CI: 0.517­0.693). La población de nuestra institución reúne las características de ser pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración; sin embargo, se debe mencionar que la mayoría de nuestros pacientes recibieron algún anti androgénico tipo Bicalutamida antes de recibir Abiraterona. En el INEN, se contaba con la información de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración recibiendo Abiraterona, en número de 114. De ellos los que se encontraban en el escenario pre quimioterapia (N=70) y post quimioterapia (N=42). Sin embargo, la información brindada por el servicio de Farmacia, solo para el año 2021, se tuvo a 21 pacientes que se beneficiaron del acetato de abiraterona. Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que puede utilizarse Acetato de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, en los escenarios pre quimioterapia o post quimioterapia con docetaxel, y teniendo en cuenta que existen algunos casos de pacientes que recibieron algún anti androgénico previo al uso de acetato de abiraterona (ejem. Bicalutamida), lo cual no contraindicaría su uso. CONCLUSIONES: Acetato de Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que inhibe la CYP17, enzima expresada en el tejido tumoral prostático, adrenal, testicular, siendo requerida para la biosíntesis de andrógenos. Se realizo la búsqueda sistemática (PubMed, Cochrane, BRISA, INAHTA, TripMedical Database) y se identificó 02 estudio de Revisión sistemática y metaanálisis que incluyeron a la población de estudio. Además, se revisó 07 guías de práctica clínica con las recomendaciones del uso de Acetato de Abiraterona en los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, tanto en los escenarios pre y post quimioterapia. Se ha visto que el uso de Acetato de Abiraterona 1000 mg por día y Prednisona 5 mg BID, ofrecen beneficio en sobrevida global, sobrevida libre de progresión radiológica. Otros objetivos secundarios son la mejora en el tiempo a la progresión de PSA, tiempo para el inicio de quimioterapia. Eventos adversos asociados al uso de abiraterona + prednisona en los estudios, son los asociados a la elevación de mineralocorticoides, como hipertensión, hipopotasemia, edema o retención hídrica. En la población del INEN se mencionó que la mayoría de pacientes antes de utilizar Abiraterona, estuvieron expuestos a otros anti androgénicos tipo Bicalutamida, Degarelix, DES, etc. CONDICIONES DE USO: Uso de Acetato de Abiraterona + prednisona en pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, en el escenario pre quimioterapia o post quimioterapia. Teniendo en cuenta tratamientos previos utilizados, sea ADT, quimioterapia o anti androgénicos. Así mismo se podría valorar el uso de Abiraterona en pacientes previamente expuestos a anti andrógenos. Los estudios observacionales, retrospectivos del *mundo real*, determinan que el uso previo de anti andrógenos de primera generación no impiden una respuesta a abiraterona, obteniendo resultados similares en relación a SLP radiográfica, SLP-PSA, sobrevida global. Sin embargo, se debería hacer un seguimiento en este grupo en especial. En nuestra institución, los pacientes que utilizaron Acetato de Abiraterona (según dispensación del Registro de Farmacia INEN) fueron 114 pacientes. Y en el año 2021, los beneficiados de Abiraterona fueron 21 pacientes. Se debe considerar la carga tumoral, el estatus performance y el tratamiento previamente recibido, antes de elegir el paciente ideal a recibir Abiraterona. Se debe tener un monitoreo de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida.

Sorafenib en el tratamiento del carcinoma hepatocelular no operable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo, en CHILD-PUGH clase A / Sorafenib in the treatment of inoperable or metastatic hepatocellular carcinoma, without previous systemic treatment, in CHILD-PUGH class A

INTRODUCCIÓN: Hepatocarcinoma es la neoplasia con la séptima incidencia más frecuente y la cuarta mayor mortalidad a nivel mundial, según Globocan 2020. El carcinoma hepatocelular es altamente letal, con opciones de tratamiento limitadas. La edad promedio tiene un rango etario entre 60-70 años, pero varía según la distribución geográfica. Es más frecuente en países en vías de desarrollo y es causado principalmente por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica y alcoholismo. El 80-90% de pacientes con hepatocarcinoma tiene cirrosis hepática. Los criterios Child-Turcotte-Pugh permiten evaluar el grado de severidad de la cirrosis. La sobrevida alcanzada al año en los pacientes con Child-Pugh A, B y C es del 95%, 80% y 45%, respectivamente. El tratamiento de los pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis hepática significa un reto médico, debido a las comorbilidades de fondo, insuficiencia hepática y mayor riesgo de infecciones. TECNOLOGÍA: Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que actúa a nivel de las células endoteliales e inhibe la proliferación celular a través de la inhibición del RAF quinasa serina/treonina. Ha sido empleado en el tratamiento de neoplasias malignas, incluido hepatocarcinoma. MÉTODOS: Se plantea la pregunta PICO: "¿En los pacientes con diagnóstico de Hepatocarcinoma no operable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo, con CHILD-PUGH Clase A, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de sorafenib en comparación con Placebo?". Se tomaron como objetivos de estudio la sobrevida libre de progresión (SLP), sobrevida global (SG) y toxicidad. En base a la pregunta PICO, se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA y TRIP DATABASE. DISCUSIÓN: Hepatocarcinoma es la séptima neoplasia con mayor incidencia y la cuarta con mayor mortalidad a nivel mundial, según Globocan 2020. El carcinoma hepatocelular es altamente letal, con opciones de tratamiento limitadas. La edad promedio tiene un rango etario entre 60-70 años, pero varía según la distribución geográfica. Es más frecuente en países en vías de desarrollo y es causado principalmente por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica y alcoholismo. El 80-90% de pacientes con hepatocarcinoma tiene cirrosis hepática. Los criterios Child-TurcottePugh permiten evaluar el grado de severidad de la cirrosis. La sobrevida alcanzada al año en los pacientes con Child-Pugh A, B y C es del 95%, 80% y 45%, respectivamente. El tratamiento de los pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis hepática significa un reto médico. Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que actúa a nivel de las células endoteliales e inhibe la proliferación celular a través de la inhibición del RAF quinasa serina/treonina. La experiencia en el INEN apunta que Sorafenib fue empleado en 03 pacientes durante el año 2019, 20 pacientes en el 2020, 20 pacientes en el 2021 y 03 paciente durante lo que va del año 2022 (Gráfico N°3). Veinte pacientes con CHC recibieron sorafenib durante el año 2021. Todos los pacientes tenían diagnostico CHC irresecablemetastásico, Child Pugh A, durante el año 2021. El 25% eran mujeres, con edad media de 53.5 años (40% eran menores de 40 años). La media de tiempo de tratamiento fue 6.15 meses, similar al obtenido en el estudio SHARP. El 25% recibió entre 11-13 cursos de sorafenib. El 16% continúan sorafenib hasta la fecha. Con respecto a la toxicidad; se reportaron: astenia, dolor abdominal, descamación, anemia, plaquetopenia, mucositis, síndrome mano-pie, hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia, diarrea y náuseas. La toxicidad grado 3-4 reportada fue: dérmica, anemia e hipertransaminasemia. Un paciente descontinuo terapia por toxicidad dérmica grado 3, cuatro pacientes descontinuaron terapia por descompensación de cirrosis hepática. Un paciente descontinuo terapia por perderse de vista tras pandemia por covid-19. El 80% (16) descontinuó por progresión de enfermedad. CONCLUSIONES: El carcinoma hepatocelular es una de las neoplasias con mayor mortalidad en nuestro país. Las opciones de tratamiento para carcinoma hepatocelular irresecable/metastásico son limitadas o inaccesibles en nuestro país. Evaluaciones de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica internacionales recomiendan el empleo de sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, ECOG 0-2. 02 RS/MA es seguro y eficaz (mejora estadísticamente la SLP y SG) con sorafenib en comparación con placebo en pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, previamente no tratados, ECOG 0-2. 02 ECAs reporta que sorafenib es seguro y eficaz en carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, previamente no tratados, ECOG 0-2. Agencias regulatorias internacionales (FDA. EMA) recomiendan el empleo de sorafenib en la población de interés. La experiencia de terapia en el INEN sugiere que el tratamiento con sorafenib es seguro y eficaz en la población de interés. Ante lo presentado y discutido en reunión de la UFETS, se decide aprobar el empleo de Sorafenib en los pacientes con hepatocarcinoma avanzado/irresecable, con buena condición clínica (ECOG 0-1) y Child-Pugh A.

Eficacia y seguridad de Azacitidina en pacientes con Síndrome Mielodisplásico de alto riesgo / Efficacy and safety of Azacitidine in patients with high-risk Myelodysplastic Syndrome

ANTECECENTES: Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de trastornos clonales de la medula ósea (MO) asociada a hematopoyesis ineficaz, manifestándose como displasia morfológica de los elementos hematopoyéticos y citopenias periféricas. El tratamiento curativo es el trasplante de células hematopoyéticas, sin embargo, debido a la edad, comorbilidades y aspectos administrativos, no todos los pacientes pueden acceder a este. Esta población de pacientes presentara anemia, infecciones a repetición y sangrados recurrentes. Los pacientes con alto riesgo tienen una sobrevida corta (0.8 meses). TECNOLOGÍA: Azacitidina está aprobado por las agencias reguladoras internacionales. La FDA aprobó el uso de azacitidina desde el 2004, mientras que EMA aprobó su uso desde el 2008. Este fármaco está disponible en nuestro país, y es distribuido por laboratorio TECNOFARMA SAC. DISCUSIÓN: El síndrome mielodisplásico es un grupo heterogéneo de enfermedades que puede tener una corta sobrevida. El tratamiento curativo es el trasplante de células hematopoyéticas, sin embargo, debido a la edad, comorbilidades y aspectos administrativos, no todos los pacientes pueden acceder a este. Esta población de pacientes presentara anemia, infecciones a repetición y sangrados recurrentes que ponen en peligro su vida. Las guías de práctica clínica (GPC) internacionales como la NCCN (2022), British Society for Haematology (BSH) (2021), European Society of Medical Oncology (ESMO) (2020), recomiendan el empleo de azacitidina en pacientes con SMD con IPSS-R intermedio, alto y muy alto; no candidatos para trasplante (todos con nivel de evidencia II-A). Una revisión sistemática/metaanálisis (2020) determino que azacitidina aumento significativamente TRO (RR = 1.48, 95% IC 1.05­2.1) y remisión completa con recuperación hematológica incompleta (HR = 2.52, IC 95% 1.27­5), con respecto al tratamiento convencional. Azacitidina prolongo significativamente la SG (HR = 0.64, IC 95% 0.50­0.82) con respecto al tratamiento convencional. Sin embargo, azacitidina aumento significativamente el riesgo de NTP grado ≥ 3 (RR = 1.23, IC 95% 1.13­1.35) y trombocitopenia (RR = 1.14, IC 95% 1.04­1.24). Azacitidina está aprobado por las agencias reguladoras internacionales. La FDA aprobó el uso de azacitidina desde el 2004, mientras que EMA aprobó su uso desde el 2008. Este fármaco está disponible en nuestro país, y es distribuido por laboratorio TECNOFARMA SAC. El reporte de uso de medicamentos de alto costo registro a 03 pacientes que recibieron azacitidina durante los ocho primeros meses del año 2021. Los tres pacientes tuvieron un rango de edad entre 51-73 años y la mayoría de ellos recibió solo 01 curso hasta el momento de la publicación del reporte. Con respecto a la toxicidad, 02 pacientes presentaron plaquetopenia grado Posteriormente, se buscaron todos los pacientes con SMD que había recibido tratamiento con azacitidina durante todo el 2021. Cinco pacientes fueron reportados. Uno de los pacientes tenía 1 año con 7 meses, no pudo trasplantarse por no tener hermanos compatibles para procedimiento, por lo que recibió 8 cursos de azacitidina, alcanzando respuesta parcial. Tres de los pacientes presentaron un rango de edad entre 20-50 años, presentaron diagnóstico de SMD con alto riesgo (IPSS-R) y recibieron azacitidina como "puente a trasplante". Uno de ellos recibió solo 01 curso de terapia, mientras que los otros dos recibieron 04 cursos en total. Finalmente, uno de los pacientes, de 47 años de edad, fue diagnosticado con SMD de alto riesgo y recibió solo un curso de azacitidina en setiembre del 2021. La toxicidad reportada fue: plaquetopenia grado 2-4, leucopenia grado 1, neutropenia grado 3. Se presento la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. El área usuaria valida la eficacia y seguridad del uso de azacitidina en los pacientes con síndrome mielodisplásico con IPSS intermedio-2 o de alto riesgo y IPSS-R intermedio, alto o muy alto no candidatos a trasplante o quimioterapia de alta intensidad. También mencionan que su uso puede considerarse como "puente a trasplante", donde también se demostró eficacia y seguridad. Se determinó que el beneficio de la aplicación de azacitidina es moderadamente significativo sobre la supervivencia, con limitada toxicidad, en comparación con tratamiento de soporte, en la población de interés. El balance de efectos favorables entre la intervención y el comparador favorece al uso de azacitidina. Además, se determina que el uso de azacitidina aumentaría la equidad en salud y su aplicación es factible en el INEN. Luego de la emisión de los votos correspondientes, se concluye aprobar el empleo de azacitidina en SMD IPSS-R intermedio, alto y muy alto no candidatos a trasplante ni terapia con intensa. CONCLUSIONES: Síndrome mielodisplásico (SMD) es un grupo heterogéneo de alteraciones caracterizadas por insuficiencia medular ósea. La sobrevida en pacientes con SMD de riesgo intermedio-2 y riesgo alto es de aproximadamente 0.4-1.2 años. Las guías de práctica clínica internacionales (NCCN, BJH y ESMO) recomiendan el uso de azacitidina en pacientes con SMD IPSS-R intermedio, alto y muy alto no candidatos a trasplante ni terapia con intensa. Una RS/MA reciente determino que la terapia con azacitidina es segura y eficaz en pacientes con SMD riesgo IPSS intermedio-2 y alto, demostrando mejorar TR, RCi y SG de forma significativa. La experiencia de tratamiento con azacitidina como tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico en el INEN es segura y eficaz. Se discutió la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se concluyó aprobar el empleo de azacitidina en SMD IPSS intermedio-2 o de alto riesgo o IPSS-R intermedio, alto y muy alto no candidatos a trasplante ni terapia con intensa y podría considerarse como puente a trasplante.

Brentuximab vedotin como tratamiento de consolidacion de pacientes con linfoma de hodgkin trasplantados / Brentuximab vedotin as a consolidation treatment for patients with transplanted Hodgkin's lymphom

ANTECECENTES: El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios linfáticos con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% de pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal: alcanzar curación del cáncer. Se plantea la pregunta PICO siguiente: "En los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin CD 30(+) post TPH autólogo, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de la aplicación de brentuximab vedotina como tratamiento de consolidación en comparación con observación?" Se realizo una búsqueda sistemática en COCHRANE y MEDLINE para encontrar revisiones sistemáticas/metaanálisis que respondan la pregunta PICO planteada. De la misma forma, se buscó en sumarios médicos (Uptodate) y repositorios (BRISA y TRIP DATA BASE), para valorar las evaluaciones de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica que realizan alguna recomendación sobre la intervención de interés. TECNOLOGÍA: Las agencias reguladoras internacionales, FDA y EMA, recomiendan el uso de brentuximab vedotin como consolidación post trasplante en pacientes con factores de riesgo de recurrencia desde julio del 2011 y octubre del 2012, respectivamente. DISCUSIÓN: El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios, con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% en pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal: alcanzar curación del cáncer. Los sumarios médicos sugieren el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación luego del trasplante en pacientes con factores de riesgo (refractario primario o recaída <12 meses, respuesta menos que completa a la terapia de rescate, síntomas B y/o enfermedad extra ganglionar durante la recaída y la necesidad de uso de ≥ 2 terapias de rescate) con el objetivo de disminuir el riesgo de recurrencia post trasplante. Las guías de práctica clínica internacionales; como la NCCN (2022), Servicio de Salud de Alberta (2021) y ESMO (2020) sugieren el uso de brentuximab en pacientes con linfoma de Hodgkin post trasplantados con factores de riesgo para recurrencia. La cantidad de evidencia que sustenta el uso de Brentuximab vedotin en este escenario es limitada. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE y COCHRANE, sin embargo, no se logró encontrar una revisión sistemática/metaanálisis que responda la pregunta PICO. Se encontró un ensayo clínico aleatorizado fase III, el estudio AETHERA, el cual reporto una mejora estadísticamente significativa en la SLP al dar Brentuximab vedotin como terapia de consolidación post trasplante en los pacientes con factores de riesgo (42.9 meses versus 24.1 meses; HR 0.57, IC 95% 0.40-0.81, p = 0.001). Los pacientes con mayor cantidad de factores de riesgo obtuvieron HR más profundos. Los pacientes con ≥ 1, ≥ 2 y ≥ 3 factores de riesgo presentaron HR de 0.57 (0.40-0.81), 0.49 (0.34-0.71) y HR de 0.43 (0.27-0.68). Sin embargo, no hubo beneficio en sobrevida global, aunque si se presentó una tendencia marcada a profundizarse el HR de SG conforme mayor cantidad de factores de riesgo presentados. Si bien es evidente el beneficio en SLP, no se traduce en una mejora estadística en SG, lo cual debería considerarse el objetivo primario del estudio. Sin embargo, remarcamos que los pacientes que recibieron placebo y recayeron, recibieron Brentuximab vedotin. Es probable que el crossover comprometa los resultados finales en sobrevida global, no permitiendo obtener conclusiones definitivas en este desenlace. Las agencias reguladoras internacionales (FDA y EMA) recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante de pacientes con factores de riesgo de recurrencia. En el INEN, durante el año 2021, cinco pacientes recibieron terapia con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante. El 60% (3) tenían sexo masculino y el rango de edad correspondía entre los 22-36 años. Todos los pacientes tenían diagnóstico de linfoma de Hodgkin, el 60% (3) debuto con EC III mientras que el 40% con estadio II (2). Todos los pacientes recibieron terapia estándar con la combinación ABVD, el 60% (3) fueron catalogados como refractarios a enfermedad mientras que el 40% (2) recayó dentro del año de haber recibido ABVD. Dos pacientes recibieron como esquema previo al trasplante combinación de quimioterapia asociadas con Brentuximab (IGEV y DHAP). La mayoría de los pacientes (60%) recibió 16 cursos de Brentuximab vedotin, 20% (1) recibió 15 y el 20% restante (1) recibió 12 ciclos. El 60% de pacientes finalizo Brentuximab vedotin entre febrero-marzo y el 40% durante noviembre-diciembre 2021. Uno de los pacientes se perdió de vista por motivos extra médicos desde febrero del 2021, el resto continuó en seguimiento activo por el departamento de medicina hasta el momento en que se elaboró el presente informe. Remarcamos que, ninguno de los pacientes tratados con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante durante el año 2021, presentaron recurrencia de enfermedad. Los eventos adversos presentados son: pancitopenia grado 1, fatiga grado 1, dermatopatía grado 1, neuropatía grado 1-2 y hipertransaminasemia grado 2. Solo un paciente presento hipertransaminasemia grado 3. Se presentó la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se presento la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se determinó que el beneficio de la aplicación de Brentuximab vedotin es significativo sobre la supervivencia en esta población de pobre pronostico (≥1 factor de riesgo para recurrencia del estudio AETHERA), con leve toxicidad y sin otra opción de tratamiento que reduzca el riesgo de recaída. Se concluye que el balance entre los efectos favorables deseables favorece la aplicación de Brentuximab. Se determina que la aplicación de esta tecnología probablemente aumente la equidad en salud y es factible su uso en el INEN. Luego de la emisión de los votos correspondientes, se concluye apoyar el uso de Brentuximab vedotin en los pacientes con linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥1 factor de riesgo del estudio AETHERA). CONCLUSIONES: Los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios/recurrentes < 12 m son una población de mal pronóstico. El 50% de los pacientes trasplantados recaen después del TPH. Sumarios y guías internacionales recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación en LH trasplantados con factores de riesgo. La evidencia del tratamiento con Brentuximab vedotin es limitada como terapia de consolidación. Brentuximab vedotin mejora significativamente la SLP en pacientes con linfoma CD 30+ post trasplantados y es una terapia segura, con escasa toxicidad. Agencias reguladoras internacionales (FDA, EMA) validan el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación La experiencia en el INEN (año 2021) reporta que Brentuximab vedotin fue seguro y eficaz como régimen de consolidación. Se presentó la evidencia científica disponible sobre la tecnología sanitaria en reunión multidisciplinaria con la Unidad Funcional de Tecnologías Sanitarias (UFETS). Luego de analizar los resultados, se concluye en la aprobación del uso de Brentuximab vedotin como consolidación en los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥ 1 factor de riesgo).

Pembrolizumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con expresión PD-L1 < 50% o PD-L1 desconocido, sin mutación del EGFR/ALK / Pembrolizumab associated with chemotherapy in patients with non-cell lung cancer. small advanced with PD-L1 expression < 50% or unknown PD-L1, without EGFR/ALK mutation

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de pembrolizumab asociado a quimioterapia en la 1era línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: ¿En los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con expresión del PD-L1 <50%, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? ¿En los pacientes con diagnóstico de cancer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con PD-L1 no conocida, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? B) RECOLECCIÓN DE LOS MANUSCRITOS A REVISAR: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Los reportes de Globocan determinaron que el cáncer de pulmón fue la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el año 2020 en ambos sexos, con aproximadamente 2,206,771 casos nuevos reportados, correspondientes a una incidencia de 22.4 x 100,000 personas. Sin embargo, la mortalidad alcanzada por cáncer de pulmón es la más alta, registrando aproximadamente 1,796,144 de personas fallecidas en el año 2020. En nuestro país, los registros publicados por Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009-2018, determinan que el cáncer de pulmón es la novena neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con más de 400 casos nuevos realizados anualmente. La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y sus ligandos, el ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1) y 2 (PD-L2) juegan un papel importante en la regulación de la respuesta inmune a través de diversos mecanismos. PD-1, PD-L1 y PD-L2 son expresados por las células tumorales y los linfocitos del microambiente tumoral. La unión del PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 da como resultado la transducción de señales negativas a las células T, contribuye al fenotipo de células T efectoras agotadas. La expresión del PD-1 en células T efectoras y del PD-L1 en células malignas permite a las células tumorales evadir la inmunidad antitumoral, siendo una estrategia importante para el desarrollo del cancer. Los estudios preclínicos describieron que el bloqueo del PD-1 provocó la supresión del crecimiento tumoral e incluso una disminución de la metástases. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que se ha investigado ampliamente en numerosas neoplasias malignas. En el melanoma avanzado refractario a terapia dirigida, pembrolizumab obtuvo tasas de respuesta (TR) del 21-34%. En el CPCNP avanzado refractario, pembrolizumab alcanzo TR del 19- 25%. En otros tumores sólidos y en linfomas, los datos preliminares mostraron que se podían lograr TR de aproximadamente 20-50%. Los eventos adversos ocurrieron hasta en el 60% de pacientes, aunque solo se observó toxicidad grado 3-4 en menos del 10% de la población estudiada. Sin embargo, los eventos adversos inmunitario como la disfunción tiroidea, hepatitis y neumonitis fueron con más frecuencia reportados en los pacientes con el anti-PD. El objetivo de esta evaluación sanitaria es determina la seguridad y eficacia del pembrolizumab asociado a quimioterapia en primera línea de tratamiento en pacientes con diagnóstico de CPCNP avanzado EGFR/ALK no mutados con expresión de PD-L1 < 50% y PD-L1 desconocido. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas a nivel mundial. En nuestro país, los registros del INEN determinan que el cáncer de pulmón se encuentra dentro de las 10 neoplasias más frecuentes diagnosticadas en el Perú. En la última década se han estudiado múltiples agentes que puedan impactar positivamente en la supervivencia de los pacientes con CPCNP. Guías internacionales (NCCN, ASCO, ESMO, NICE) recomiendan la aplicación de pembolizumabquimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK con expresión PD-L1 mientras que la guía ASCO sugiere que pacientes seleccionados pueden recibir la combinación pembolizumab-quimioterapia, aunque no se haya logrado determinar la expresión del PD-L1. De la misma forma, el sumario Uptodate determina que la aplicación pembolizumab-quimioterapia es nuestra opción de tratamiento preferida para aquellos con expresión de PD-L1 < 50%, la sugieran en casos con expresión de PD-L1 baja o ausente y casos seleccionados de PD-L1 desconocido. Wang publico la RS/MA con mayor cantidad de pacientes incluidos (12,025 pacientes) con diagnóstico de CPCNP avanzado sin mutación EGFR/ALK. Determino que la asociación inmunoterapia-quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.87, 0.77­0.98), SG (HR 0.77, IC 95% 0.66-0.89) y TR (RR 1.47, IC 95% 1.26-1.72) en comparación con quimioterapia. Como era lógico de esperarse, inmunoterapiaquimioterapia tiene mayor probabilidad de presentar eventos adversos (RR 1.02, IC 95% 1.00-1.05) y eventos adversos grado 3-5 (RR 1.18, IC 95% 1.07­1.30). Esta publicación realizo una comparación indirecta entre los diferentes esquemas de inmunoquimioterapia en primera línea de terapia. Ensayos clínicos aleatorizados estudiaron la combinación de atezolizumab, un agente anti PD-L1, con quimioterapia como tratamiento de primera línea. El IMpower-13121 evaluó la combinación atezolizumabcarboplatino-nab paclitaxel versus quimioterapia (HR 0.88 para SG y HR 0.71 para SLP), el IMpower-13222 donde se estudió la combinación atezolizumab-platino-pemetrexed versus quimioterapia (HR 0.81 para SG y HR 0.60 para SLP). El ensayo clínico fase III IMpower-15023 estudio la combinación atezolizumab con quimioterapia y bevacizumab, un agente anti angiogénico, que bloquea el receptor VEGFR. La combinación atezolizumab-bevacizumab-carboplatino-paclitaxel mejoro el HR de SLP (0.59) y el HR de la SG (0.76). Sin embargo, la magnitud del beneficio en supervivencia parece ser mayor en los pacientes que recibieron la combinación pembrolizumab-quimioterapia basada en platino (HR 0.56 para SG y HR 0.54 para SLP). Si bien las comparaciones indirectas presentan limitaciones, el HR obtenido por pembrolizumab-quimioterapia fue el más profundo de los regímenes de inmuno-quimioterapia en primera línea (Calidad de evidencia baja por alto sesgo de cegamiento y asignación, y heterogeneidad moderada). CONCLUSIONES: El cáncer de pulmón avanzado es una de las neoplasias más frecuentes y con mayor mortalidad a nivel mundial. El sumario Uptodate y guías internacionales de práctica clínica recomiendan la aplicación de pembrolizumab-quimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 baja o ausente y sugieren que pacientes seleccionados con expresión desconocida del PD-L1. Una búsqueda sistematica obtuvo 02 RS/MA y 01 ECA fase III determinando la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 < 1% y PD-L1 desconocida. La aplicación de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 <50% y desconocida.

Eficacia y seguridad de asparaginasa pegilada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa / Efficacy and safety of pegylated asparaginase in the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma with hypersensitivity to native L-asparaginase

ANTECECENTES: Como parte de las funciones de la UFETS, se ha elaborado el presente informe sobre el uso de L-asparaginasa pegilada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfoma linfoblástico (LL) que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa. En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas se registran más de 500 casos de linfoma no Hodgkin (LNH) y 90 casos de LL anualmente. La población esperada en el INEN para ambas patologías que requieren asparaginasa pegilada es de 12 pacientes al año. El uso de algún tipo de asparaginasa se encuentra dentro del esquema de inducción ECOG. TECNOLOGÍA: En el presente documento se reporta la evaluación del uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentan hipersensibilidad a asparaginasa nativa. En el INEN se estima una población objetivo de 12 pacientes al año. METODOLOGÍA; Se hizo una búsqueda sistemática de la literatura hasta marzo del 2022, en la cual se encontró un ECA que respondía la pregunta PICO. En este estudio realizado en 76 pacientes con LLA, se observó una menor tasa de respuesta al tratamiento en aquellos con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa que recibieron L-asparaginasa pegilada (38%), en comparación con aquellos sin hipersensibilidad que recibieron L-Asparaginasa pegilada (41%) o Lasparaginasa nativa (47%). Además, los pacientes con hipersensibilidad que recibieron L-asparaginasa pegilada no mostraron mayores niveles de toxicidad que aquellos que recibieron L-asparaginasa nativa. Estos resultados resaltan la potencial utilidad de L-asparaginasa pegilada en el tratamiento antineoplásico de pacientes con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa. Sin embargo, el estudio mostró una baja calidad de evidencia. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: a calidad de la evidencia encontrada es baja. En el ECA se halló que el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad por asparaginasa nativa tuvo resultados similares en respuesta completa que en aquellos pacientes que no presentaron hipersensibilidad y continuaron con asparaginasa nativa o asparaginasa pegilada. La calidad de evidencia fue baja, a pesar de que el estudio para el grupo intervención principal (asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa nativa) no recibió aleatorización basal, este presentó características similares a la comparación. El ensayo clínico presentó sesgos, por enmascaramiento de la intervención y solo se encontró un estudio clínico para responder esta pregunta PICO. No se cuenta con estudios de evaluación económica en la región. Sin embargo, en el Reino Unido se realizó una estimación de costos del uso de asparaginasa pegilada. Aquí se proyectó que su uso puede conllevar a ahorro de costos en relación con el uso de asparaginasa nativa. No obstante, se basa en evidencia local del Reino Unido. Se tiene aceptación por parte de los médicos tratantes para continuar el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa nativa en leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico. Luego de la discusión, el panel concluye que la asparaginasa pegilada es una opción de apoyo en el tratamiento de inducción en pacientes con LLA o LNH que presentan hipersensibilidad a asparaginasa nativa. CONCLUSIONES: La presente evaluación evaluó el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a asparaginasa nativa. La leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico son el grupo más frecuente de neoplasias hematológicas malignas en población pediátrica. Dentro del esquema de inducción, se encuentra el uso de algún tipo de asparaginasa. Se realizó una búsqueda sistemática hasta marzo del 2022, encontrando 1 ECA que respondía la pregunta PICO. El ECA encontró que el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad por asparaginasa nativa, tuvo resultados similares en respuesta completa de aquellos pacientes que no presentaron hipersensibilidad y continuaron con asparaginasa nativa o asparaginasa pegilada. La calidad de evidencia fue baja. La asparaginasa pegilada se encuentra disponible en el Perú, y el costo de cada ampolla (750 UI/ml) es de S/ 5 500.00. Revisamos un estudio de costo-efectividad realizado en Reino Unido, donde compararon el uso de asparaginasa pegilada versus asparaginasa nativa como primera línea. Se evidenció que el uso de asparaginasa pegilada aumentaba costos del medicamento, pero reducía costos de estancia hospitalaria y de otros gastos sanitarios comparado con asparaginasa nativa, llevando a un ahorro de £ 4741 libras (Colocar conversión en dólares) (para el sistema sanitario de Reino Unido). En pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico se sugiere el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentan hipersensibilidad al uso de asparaginasa nativa.

Eficacia y seguridad sobre el uso de Tiotepa como acondicionamiento mieloablativo, en pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda con compromiso del sistema nervioso central, con donante HLA idéntico para Trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico emparentado / Efficacy and safety on the use of Thiotepa as myeloablative conditioning, in pediatric and adult patients with central nervous system acute lymphoblastic leukemia, HLA-matched donor for Allogeneic Related Hematopoietic Stem Cell Transplantation

ANTECECENTES: Las leucemias en general son los desórdenes malignos oncohematológicos más comunes que afectan a la población. Las leucemias de linaje linfoide son más frecuentes que las leucemias mieloides. Las leucemias linfoides reciben un tratamiento inicial con quimioterapia de inducción, consolidación y posterior mantenimiento. Sin embargo, tenemos leucemias de alto riesgo o leucemias en recaída con compromiso del sistema nervioso central, que luego de haber alcanzado una respuesta adecuada al tratamiento de inducción o reinducción, se debe optimizar el manejo de acondicionamiento para llegar a un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyeticas. A nivel mundial en el año 2018, las leucemias ocuparon la ubicación 15 de los canceres más frecuentemente diagnosticados, con un total de 437,033 casos; y en relación a mortalidad ocupo el lugar 11, con 309,006 fallecimientos. En Perú, en el periodo 2013-2015 ocurrieron 2047 casos nuevos de leucemia entre los residentes de Lima Metropolitana, con una tasa de incidencia estandarizada de 7,1 casos por 100 000 habitantes. Dichas leucemias representan el 2.9% de todas las neoplasias malignas. Con una incidencia total de cáncer en pacientes pediátricos en el periodo 2013-2015 de 209,4 por millón para los niños y 284,7 por millón para las niñas, dando una relación de niños a niñas de 1,2:1. Se tiene que la incidencia de leucemias en pacientes pediátricos ocupa el primer lugar. Más de un tercio (39,8%) de todas las neoplasias malignas en los niños son leucemias. TECNOLOGÍA: Dentro de los esquemas de acondicionamiento tenemos los que son mieloablativos y los no mieloablativos. Sin embargo, al momento no existe un régimen de acondicionamiento estándar. En la presente ETS se considera la evaluación de un agente alquilante, Tiotepa, como parte de uno de los regímenes de tratamiento en pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo o en recaída con compromiso del sistema nervioso central, que tengan donante HLA idéntico para trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico emparentado. El Tiotepa es un agente antineoplásico alquilante, con una acción radiomimética, liberando radicales de etilenimina, similares a la terapia de radiación, rompiendo los enlaces del ADN. Tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica, alcanzando misma concentración en LCR como en plasma. METODOLOGÍA: Se ha realizado una búsqueda sistemática en la base de datos Medline a través de PubMed, y se encontró: un estudio fase 3, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad y dos estudios observacionales de reportes de casos, donde se realizó comparación sobre el uso de Tiotepa versus Irradiación corporal total (TBI), evidenciando beneficio en sobrevida global y sobrevida libre de eventos para el uso de TBI (Irradiación Corporal Total); sin embargo el acondicionamiento de Fludarabina, Tiotepa y Busulfan/Treosulfan es una alternativa valiosa para pacientes inelegibles para TBI, ya sea por edad del paciente al momento del tratamiento o comorbilidades presentes. Se cuenta con 04 Guías de Práctica Clínica internacionales y locales, que favorecen el uso de Tiotepa como parte de uno de los regímenes de acondicionamiento para trasplante alogénico en leucemias linfoblásticas agudas de alto riesgo, recaídas, o con enfermedad del SNC. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: Se ha encontrado 01 estudio clínico fase 3, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad, así como 02 estudios retrospectivos de reportes de casos, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso Tiotepa, con una sobrevida libre de eventos de alrededor de 40% y una sobrevida global aproximada de 55%. Los pacientes deben tener como 02 condiciones importantes: una de ellas es tener un donante HLA compatible emparentado y la segunda es estar en respuesta completa previo al uso del régimen de acondicionamiento que incluye a tiotepa. Si bien el objetivo de un estudio de no inferioridad era evaluar la eficacia entre el tratamiento experimental (quimioterapia combinada) vs el control activo (TBI), en el estudio de Peters C. et al no se pudo alcanzar el poder condicional para concluir en una no inferioridad debido a no haber llegado a un numero de 1000 pacientes requeridos (solo se obtuvieron 417 pacientes entre los dos grupos). Con los resultados se vio que en dicho estudio fase 3, el uso de TBI obtuvo una mejor sobrevida libre de eventos y sobrevida global, pero que en ciertos casos los regímenes con tiotepa alcanzan una respuesta significativa y pueden ser una alternativa de tratamiento en los pacientes que son inelegibles a TBI, así como por ser unfit y/o tener infiltración del sistema nervioso central, dadas las propiedades del tiotepa para llegar a niveles adecuados en LCR. La población de nuestra institución cumple con los criterios de inclusión de los estudios evaluados, tanto en población (pediátrica o adulta), como el estatus de la enfermedad (pacientes con LLA de alto riesgo o recaída que tuvieran compromiso del sistema nervioso central). Además, el beneficio de administrar algún régimen que incluya Tiotepa tiene un mejor beneficio en comparación a otros regímenes sin tiotepa, y más en el grupo de pacientes que tengan infiltración del SNC. Dentro de los eventos adversos mencionados en los estudios tenemos a alteraciones en el crecimiento, de la función gonadal, función cognitiva, cataratas o posibilidad de segundas neoplasias. En el INEN entre los años 2014-2022 se tuvo a 09 pacientes que utilizaron régimen con Tiotepa, de los cuales 09 de ellos siguen vivos y en seguimiento continuo. Dentro de los eventos adversos presentados se tuvo 01 caso de retardo en el crecimiento por déficit de hormona de crecimiento y un caso de sospecha por EICH hepático, los demás pacientes sin complicaciones mayores. El impacto económico de esta tecnología para el INEN se ha considerado en relación a la particularidad de la población involucrada, la cual se beneficiaria de dicha tecnología y al ser un grupo limitado de pacientes beneficiados (aproximadamente 1-2 pacientes al año). Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que el uso de un régimen de acondicionamiento que incluya Tiotepa es una opción de tratamiento en pacientes pediátricos y adultos con LLA con debut o recaída en el SNC que no puedan utilizar TBI y que cuenten con un donante HLA idéntico emparentado. CONCLUSIONES: Dentro de la población de pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda, existe un grupo de alto riesgo, pacientes en recaída o con compromiso extramedular (incluyendo sistema nervioso central); para lo cual, al alcanzar una remisión completa deben ir a un trasplante de progenitores hematopoyéticos con donante HLA idéntico, requiriendo previamente recibir un régimen de acondicionamiento. Se realizó la búsqueda sistemática (Medline a través de PubMed) y se identificaron 01 estudio aleatorizado fase 3 de no inferioridad, 01 estudio retrospectivo y 01 estudio de reporte de casos, que incluyeron a la población de estudio. Además, se revisó 04 guías de práctica clínica con las recomendaciones de uso de tiotepa como acondicionamiento. Se ha visto que el uso de regímenes con Tiotepa tiene buena difusión por el sistema nervioso central, líquido cefalorraquídeo, alcanzando similares concentraciones que, en plasma, por lo cual es una alternativa de tratamiento en pacientes con compromiso del SNC. La comparación del uso de Tiotepa versus Irradiación corporal total en el estudio fase 3 no se pudo concluir la no inferioridad debió a la pequeña muestra de pacientes (N=417) requiriendo al menos un numero de 1000. Sin embargo, dentro de los halazgos e el estudio se evidencio beneficio en sobrevida global y sobrevida libre de eventos para el uso de TBI, sin embargo, el acondicionamiento con quimioterapia combinada (uso de Fludarabina, Tiotepa y Busulfan/Treosulfan) es una alternativa valiosa para pacientes inelegibles para TBI, ya sea por edad o comorbilidades. En la población del INEN se recomienda el uso de Tiotepa a pacientes (pediátricos o adultos) con leucemia linfoblástica aguda (B o T) con enfermedad de alto riesgo, con enfermedad en SNC al debut o recaída en SNC. En menores de 3 años o en mayores de 3 años con enfermedad en SNC donde no se pueda usar TBI. Dentro de los eventos adversos presentados en los estudios se tuvieron citopenias, infección, mucositis, EICH (agudo o crónico). En nuestra institución, los pacientes que utilizan Tiotepa son aproximadamente 1 a 2 por año. Debiendo tener un monitoreo regular de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida.

Lapatinib asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea con trastuzumab y quimioterapia / Lapatinib associated with chemotherapy in patients with advanced breast cancer with HER-2 expression that progressed to a first line with trastuzumab and chemotherapy

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de Lapatinib asociado a quimioterapia más allá de la 1era línea de tratamiento con trastuzumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico con HER-2 sobre expresado o amplificado. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) ¿En los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado con expresión HER2 que progresaron a una primera línea de tratamiento con trastuzumab y quimioterapia, cuál es la eficacia y seguridad de lapatinib asociado a quimioterapia? b) Recolección de Manuscritos a Revisar: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Según el reporte de Globocan, el cáncer de mama es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el 2020 a nivel mundial. En nuestro país, los registros publicados por el INEN sobre los casos nuevos diagnosticados en ambos sexos, durante el periodo 2009-2018, registran al cáncer de mama como la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con 1373 casos nuevos durante el 2018. Según Globocan, el cáncer de mama es la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el 2020, representando el 9.6% del total de diagnósticos nuevos realizados. Durante la última década, diversos estudios han evaluado agentes que potencialmente puedan impactar positivamente en la evolución de las pacientes con cáncer de mama. El HER-2 es una proteína transmembrana celular, cuya activación desencadena una cascada molecular promoviendo la disminución de la apoptosis, aumento de la proliferación celular, angiogénesis y desarrollo del microambiente tumoral.4 El conocimiento de la vía del HER-2 en el desarrollo del cáncer de mama llevo al desarrollo de agentes que bloqueen esta proteína. Uno de los primeros agentes desarrollados fue el trastuzumab. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la proteína HER-2, su eficacia y seguridad han sido evaluados en primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama avanzado con sobreexpresión o amplificación del HER-2, mejorando la sobrevida global (SG) y la sobrevida libe de progresión (SLP). Actualmente, nuevos regímenes de terapia han sido estudiados. El estudio CLEOPATRA evaluó la combinación de quimioterapia, trastuzumab y pertuzumab en primera línea del cáncer de mama avanzado HER-2 positivo. Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio extracelular II de HER2. Su mecanismo de acción es complementario al de trastuzumab, inhibiendo la dimerización HER2-HER3 dependiente de ligando y reduciendo la señalización a través de vías intracelulares como PI3K/AKT. Hoy en día, la asociación quimioterapia, trastuzumab y pertuzumab son la combinación de elección en primera línea de tratamiento en esta población de pacientes en la práctica clínica diária. El impacto positivo del bloqueo del HER-2 llevo al estudio de nuevos agentes de tratamiento que continúen con el bloqueo del receptor en segunda línea de manejo. Lapatinib es un inhibidor dual de la tirosina quinasa (ITK) que se dirige tanto a EGFR como a HER2, inhibe el crecimiento de células de cáncer de mama que sobreexpresan HER2 en cultivo y en xenoinjertos tumorales. Los estudios in vitro demostraron que lapatinib inhibe la activación de las tres vías de señalización descendentes MAPK, PI3KAKT y PLCg; a través de la disminución de la fosforilación de los receptores diana y las proteínas Raf, ERK, AKT y PLCγ1. El objetivo de esta evaluación sanitaria es determina la seguridad y eficacia de lapatinib asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con HER-2 luego de la progresión a una primera línea con trastuzumab asociada a quimioterapia. DISCUSIÓN: El cáncer de mama es una de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas en nuestro país. Diversos estudios han evaluado agentes que potencialmente puedan impactar positivamente en la evolución de las pacientes con cáncer de mama. Lapatinib es un inhibidor dual de la tirosina quinasa (ITK) que se dirige tanto a EGFR como a HER2, inhibiendo el crecimiento de células de cáncer de mama avanzado HER-2 positivo. FDA y EMA aprobaron el empleo de lapatinib en pacientes con cáncer de mama avanzado con HER-2 positivos y en la actualidad, las guías de práctica clínica nacionales e internacionales (ASCO, ESMO, NICE) sugieren el uso de lapatinib como parte del arsenal terapéutico en pacientes seleccionados con cáncer de mama avanzado con HER-2 positivo. Nuestra búsqueda sistemática realizada en pubmed encontró 535 artículos, de los cuales se identificaron 3 estudios de interés. Amir publico una revisión sistemática/metaanálisis donde reporto que el añadir lapatinib al tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo mejoro significativamente la SLP (HR 0.69) y la SG (HR 0.76, IC 95%, 0.60-0.96, p<0.02). Lapatinib se asoció a un incremento del 64% del OR de desarrollar un evento adverso severo (p = 0.003). Los eventos adversos más frecuentes registrados fueron diarrea, rash, artralgia y fatiga. Los estudios incluidos tuvieron un diseño similar y evaluaron los mismos objetivos. Los modelos de efectos randomizados y los análisis de sensibilidad limitaron que la heterogeneidad de las poblaciones incluidas afecte sustancialmente los resultados. Madden publico una revisión sistemática demostrando que la combinación lapatinib-capecitabina extendió la SG (37.6-108.7 semanas) y la SLP (21.1-30 semanas) en las pacientes con cáncer de mama avanzada HER-2 positivo que progresaron a una primera línea con trastuzumab-quimioterapia. La combinación lapatinib-capecitabina fue relativamente bien tolerada, presentando efectos secundarios, por lo general, de bajo grado: eritrodisestesia palmar-plantar, diarrea, erupción cutánea, anorexia y fatiga. La combinación lapatinib-capecitabina fue comparada con lapatinib-vinorelbine en un estudio fase II incluido. La mSG obtenida por lapatinib-capecitabina fue superior (105 semanas vs 84 semanas). La mSLP y la toxicidad obtenida fueron similares en ambos brazos. Esta última revisión presento limitaciones. El diseño metodológico y los sesgos presentados por los estudios incluido dentro de la revisión sistemática le dieron un nivel de calidad bajo para cada ensayo clínico. A pesar de las limitaciones descritas, la combinación lapatinib-capecitabina es un régimen eficaz y seguro en las pacientes con cáncer de mama avanzado HER-2 positivo. CONCLUSIONES: El cáncer de mama es una de las neoplasias más frecuentes diagnosticadas en nuestro país. El bloqueo del HER-2 impacta positivamente en la sobrevida de los pacientes con cáncer de mama avanzado HER-2 positivo. Lapatinib-capecitabina mejora significativamente la SLP y la SG en los pacientes con cáncer de mama avanzado HER-2 positivo que han progresado a una primera línea de terapia con trastuzumab-quimioterapia. Lapatinib-capecitabina es segura en los pacientes con cáncer de mama avanzado HER-2 positivo que han progresado a una primera línea de terapia con trastuzumab-quimioterapia. Lapatinib-vinorelbina es segura y eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 positivo previamente tratadas, aunque la evidencia de su uso es más limitada o la evidencia sugiere que es menos efectivo que la combinación lapatinib-capecitabina, puede ser una opción de terapia en pacientes selecionados.

Eficacia y seguridad de doxorrubicina liposomal en el tratamiento médico de mama metastásico con progresión de dos o más lineas de tratamiento / Efficacy and safety of liposomal doxorubicin in the medical treatment of metastatic breast with progression of two or more lines of treatment

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS inciso e: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre doxorrubicina liposomal en el tratamiento de cáncer de mama metastásico con progresión de dos o más líneas de tratamiento. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En pacientes con cáncer de mama metastásico que progresaron a 2 o más líneas de tratamiento ¿Cuál es la eficacia y seguridad de doxorrubicina liposomal como monoterapia? b) La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: El cáncer de mama se constituye por el crecimiento y proliferación celular anormal que se origina en el tejido mamario, a nivel de los conductos o lobulillos, denominándose carcinoma ductal y Iobulillar respectivamente. El cáncer de mama afecta a una de cada 10 mujeres, con una edad promedio al diagnóstico de 62 años. En 2014, en Perú el cáncer de mama constituyó la segunda causa de muerte asociada a cáncer en mujeres. Se registra una tasa de mortalidad de 10.7 por 100 000 mujeres, representando el 18.3% de todas las neoplasias malignas en mujeres según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana. Aunque sólo un 10% de las pacientes se presentan inicialmente con enfermedad metastásica (etapa IV), entre 30 y 80% de los pacientes con enfermedad loco-regional inicial (etapas I-III) recaerán a los 10 años del diagnóstico. La sobrevida global de pacientes con cáncer de mama es de 90% a 5 años; sin embargo, en el subgrupo con cáncer de mama metastásico, la sobrevida a 5 años es de sólo 20%, con una mediana. de 2 a 4 años. En el Perú, el INEN4 registra más de 1400 casos nuevos de cáncer mama anualmente, siendo los registros en el Perú casos nuevos de 7000 al año, por lo que representa una gran carga de pacientes al año que ingresan a la institución. En las últimas décadas, en el manejo de cáncer de mama metastásico se introdujeron nuevos agentes quimioterapéuticos; la innovación ha provocado una modesta mejoría en las tasas de supervivencia, y aunque el cáncer de mama metastásico es incurable, los objetivos del tratamiento son el alivio de los síntomas, extender la supervivencia y mejorar la calidad de vida. El conocimiento de los subtipos de cáncer (tipo luminal, tipo HER2+, o triple negativo) ha permitido un tratamiento más dirigido5 . En estados avanzados del cáncer de mama se ofrece como tratamiento la terapia hormonal, quimioterapia, medicamentos de terapia dirigida, (trastuzumab, pertuzumab), inmunoterapia, entre otros. La doxorrubicina convencional es un agente antineoplásico de antraciclina utiliza para cáncer de mama y cáncer de ovario. La doxorrubicina y otras antraciclinas inducen citotoxicidad a través de varios mecanismos, principalmente con intercalación entre los pares de bases de ADN6 . Esto interfiere con la cadena de elongación mediante la inhibición del ADN polimerasa y puede inhibir la síntesis de proteínas debido a los efectos en la ARN polimerasa. Adicionalmente a ello, producen cardiotoxicidad irreversible, de manera dependiente de la dosis y a través de la generación de radicales libres, el daño de ADN y la muerte celular de los miocardiocitos y las células progenitoras cardiacas. Doxorrubicina liposomal se presenta como una opción menos cardiotóxica e igual de efectiva que la doxorrubicina convencional. El presente informe analizará la eficacia y seguridad de doxorrubicina liposomal como tratamiento de cáncer de mama metastásico con progresión de dos o más líneas de tratamiento. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: La calidad de la evidencia encontrada es baja. La evidencia analizada ha consistido en revisión sistemática con meta análisis, los cuales encabezan la pirámide de calidad de evidencia, así como estudios observacionales, GPC y ETS de agencias reconocidas. La revisión sistemática encontró que el uso de cladribina en LCV tiene buena respuesta completa y parcial en los pacientes, sin embargo, se debe valorar también los eventos adversos. Esta revisión tuvo sesgo de selección, alta heterogenidad, sesgo de publicación por lo que obtuvo muy bajo nivel de evidencia. Los estudios observacionales encontrados tuvieron muy bajo nivel de evidencia, pues se realizaron evaluación del mundo real en un solo sitio por lo que el tamaño de muestra de los estudios es pequeño, además de alta heterogeneidad en dosis y características de los pacientes. Una evaluación económica en la región no se tiene, sin embargo, en Reino Unido se realizó una, en la cual, las estimaciones de costo de los análogos de purina son muy parecidos, y ambos logran tener similar AVAC en la población tratada. En el marco temporal y de probabilidades incluyen recaídas y progresión, sin embargo, se basan en evidencia local de Reino Unido. La magnitud del beneficio al momento es incierta, debido a una falta de comparador. Se tiene una ligera experiencia en el INEN, donde los tres pacientes con LCV que recibieron cladribina han logrado una respuesta parcial al momento. Se tiene aceptación por parte de los médicos tratantes para continuar el uso de cladribina en LCV. Se cuenta con el personal profesional en salud capacitado, y con los insumos para administrarla. Luego de la discusión, el panel concluye que doxorrubicina liposomal es una opción como tratamiento de CMM y se puede usar en dos escenarios: en pacientes que progresaron a dos o más líneas sin exposición previa, y en pacientes con progresión a dos o más líneas mayores a 12 meses de exposición a antraciclinas. CONCLUSIONES: El cáncer de mama metastásico tiene bajo nivel de sobrevida, y es una enfermedad heterogénea en el tratamiento. Doxorubicina aparece como un tratamiento convencional muy usado, pero con alta cardiotoxicidad que puede limitar el tratamiento. Doxorubicina liposomal se muestra como una alternativa para reducir la cardiotoxicidad. Se hizo una búsqueda de evidencia para evaluar el uso de doxorrubicina liposomal posterior a dos líneas de tratamiento en cáncer de mama metastásico. Doxorubicina liposomal fue evaluada en estudios de pacientes que habían recibido antraciclinas previamente y habían progresado, encontrando que la SLP y SG fue similar al uso de doxorubicina convencional, sin embargo, menos eventos cardiotóxicos. En un estudio, de 274 pacientes, el beneficio clínico de doxorubicina liposomal fue del 37,2 % (IC del 95 %, 32,4-42,0). El beneficio clínico se vio mayor en ILA>12 meses (40,7% frente a 29,2 % P = 0,078). Se encontró un resumen de un estudio económico, comparando doxorrubicina liposomal con la convencional encontrando que, doxorrubicina liposomal puede llevar a un ahorro de costos, en un marco temporal de 6 años. Finalmente, luego del análisis y discusión por parte del panel, se decidió por mayoría la aprobación de la tecnología sanitaria doxorubicina liposomal en los siguientes escenarios: en pacientes que progresaron a dos o más líneas sin exposición previa, y en pacientes con progresión a dos o más líneas mayores a 12 meses de exposición a antraciclinas.

Eficacia y seguridad sobre el uso de Clofarabina con quimioterapia en Leucemia linfoblástica aguda o Leucemia mieloide aguda en recaída/refractarios a 1 o más líneas de tratamiento previa, en menores de 21 años, como puente de tratamiento antes de Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas / Efficacy and safety on the use of Clofarabine with chemotherapy in leukemia acute lymphoblastic or myeloid leukemia acute relapsed/refractory to 1 or more previous lines of treatment, in children under 21 years, as a treatment bridge before stem cell transplant hematopoietic

ANTECEDENTES: En cumplimiento del inciso e, sobre nuestras funciones como UFETS, que dice: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", realizamos esta revisión rápida. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En los pacientes menores de 21 años con leucemia linfoblástica aguda/leucemia mieloide aguda en recaída/refractario a 1 o más líneas de tratamiento previas, ¿Es eficaz y seguro Clofarabina asociada a quimioterapia como terapia puente hacia un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas? b) Recolección de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Guías de práctica clínica.. Documentos Técnicos institucionales. Ensayos fase 2, no randomizados. Estudios Observacionales (cohortes, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: En las leucemias agudas, de acuerdo a la edad de presentación, se establece su tasa de incidencia y de mortalidad. En la población pediátrica es el cáncer más frecuente comprendiendo aproximadamente más de un tercio (39,8%) de todas las neoplasias malignas, según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana (2013-2015) con una incidencia de 78,44 por millón, cifras mayores respecto al periodo 2010-2012. Según los Datos epidemiológicos del Departamento de Estadística del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), las leucemias ocupan el cuarto lugar de casos nuevos registrados entre los años 2008-2018; obteniendo en el año 2018 un total de 673 nuevos casos, cifras que se van incrementando cada año. En el periodo 2013-2015 en la población no pediátrica ocurrieron 2047 casos nuevos de leucemias entre los residentes de Lima Metropolitana con una tasa de incidencia estandarizada de 7,1 casos por 100 000 habitantes, representando el 2,9% de todas las neoplasias malignas. Teniendo en cuenta la mortalidad para ambos sexos, las leucemias fueron la séptima causa de muerte por cáncer en Lima Metropolitana, registrándose 1443 muertes por leucemia entre los años 2013 y 2015, correspondiéndole una tasa de mortalidad de 4,8 muertes por 100 000 habitantes. En la población pediátrica, la tasa de mortalidad estandarizada por edad por millón de niños fue de 66,15 para ambos sexos; dichas cifras son mayores a las del periodo 2010-2012. Así como de acuerdo al linaje (linfoide o mieloide) se administra un tratamiento inicial (inducción, consolidación, mantenimiento) buscando una remisión completa de enfermedad). Se debe tomar en cuenta a los pacientes que presentan recaídas de enfermedad (tempranas menor a 12 meses o tardías mayor a 12 meses), como así también a los pacientes refractarios al tratamiento inicial. La importancia de brindar dichos tratamientos de rescate en el mejor momento recae en el estudio de Ko et al (2010)3 , donde se observó la disminución de las tasas de remisión de una cohorte retrospectiva con tasas de respuesta completa (RC) de 44%, 27% y 12%, después de 2, 3 y 4 recaídas respectivamente. El objetivo en los pacientes con recaída/refractariedad es llegar a una remisión completa para proceder a un trasplante de consolidación (Trasplante alogenico, haploidentico o de donante no emparentado). Se cuenta con algunos esquemas de rescate, dentro de los cuales tenemos a la clofarabina asociado con otras drogas de quimioterapia. Mencionar que la clofarabina es un análogo nucleosido de purina, la cual para activarse debe fosforilarse hasta alcanzar un trifosfato, dicha activación desencadenas las siguientes reacciones intracelulares: inhibe la ribonucleotido reductasa, disminuye el ADN polimerasa y también puede promover la apoptosis mediada por la mitocondria. Los dos primeros ejercen una actividad dentro del núcleo celular ocasionando una disminución de la incorporación del ADN, así como la inhibición de la síntesis o reparación del ADN, llevando en su conjunto a la muerte celular. El presente informe analizará la eficacia y seguridad de Clofarabina más quimioterapia como tratamiento en pacientes menores de 21 años con LLA o LMA en recaída/refractariedad a una o más líneas de tratamiento, como terapia puente hacia un trasplante. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)19 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: Se han encontrado estudios clínicos fase 2, multicéntricos, no aleatorizados, así como 06 estudios retrospectivos de reportes de casos, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso de Clofarabina, con una tasa de respuesta global (ORR) entre 40- 50%, sin embargo teniendo en cuenta que el tiempo de la respuesta es corta, requiriendo realizar la terapia puente de consolidación con un Trasplante de células progenitoras (alogénico, Haploidéntico, donante no emparentado) en el menor tiempo posible. Se ha tomado en cuenta dentro de las Tasas de respuesta global (ORR) a los pacientes que alcanzaron Respuesta completa (RC) y Respuesta completa sin recuperación de plaquetas (RCp). Así mismo los datos de EFS y OS no estuvieron bien determinados en todos los estudios, por el tipo de diseño empleado. La importancia recae en administrar dicho régimen de rescate (Clofarabina, Ciclofosfamida, Etoposido) en el mejor momento, tratando de tener un menor número de recaídas para obtener la mejor respuesta en relación a ORR. La población de nuestra institución es similar a la enrolada. Además, el beneficio de administrar el régimen triple con Clofarabina es superior a no administrar ningún medicamento o solo mantener algún manejo paliativo. El impacto económico de esta tecnología para el INEN pareciera no afectarse ya que la población es poca (aproximadamente 04 pacientes al año), además que comparando con otras alternativas de tratamiento como Inmunoterapia (Blinatumomab) o CAR-T cell, las cuales al momento no contamos con ellas en el mercado nacional, son tecnologías de muy alto costo al momento. Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que el uso de Clofarabina mas quimioterapia (ciclofosfamida y etoposido) es una opción de tratamiento en pacientes menores de 21 años con LLA o LMA en recaída /refractariedad a 1 o más líneas de tratamiento previas, sirviendo como terapia puente antes del trasplante de células progenitoras. CONCLUSIONES: Dentro de la población de pacientes menores de 21 años con leucemias agudas (linfoblásticas o mieloides), existe un grupo que presenta recaída de enfermedad entre 10-20% y los refractarios entre 2-3%, siendo la sobrevida a 5 años de estos pacientes en un 30-40%; por lo cual es importante el manejo que se dé en estos casos. Se realizó la búsqueda sistemática de la evidencia y se identificaron dos ensayos clínicos fase II no comparativos y 06 estudios observacionales de series de casos, que incluyeron pacientes con una o más líneas de tratamiento previas. Además, se realizó una búsqueda dirigida y se identificó 03 Guías de Práctica Clínica (GPC) y 01 informe de ETS. Las tasas de remisión disminuyen progresivamente conforme aumenta el número de regímenes previos de tratamiento. La terapia triple (Clofarabina, Ciclofosfamida, Etoposido) es el régimen de elección, alcanzado RC y RCp en casi la mitad de los pacientes (40-50%), sin embargo, la duración de respuesta es corta, por lo que se requiere su uso en el momento adecuado. Por no tener adecuadas estrategias metodológicas la evidencia seria de baja calidad. Sin embargo, es una opción de tratamiento necesaria en búsqueda de remisión de enfermedad y llegar al trasplante. Siendo el objetivo de la terapia triple ser una "Terapia puente" para un Trasplante, el uso de Clofarabina debe estar sujeto en dos escenarios: pacientes. En nuestra institución, los pacientes que utilizan Clofarabina son aproximadamente 4 por año. Se debe tener un monitoreo de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida. El costo anual por paciente por uso de Clofarabina seria de S/. 179 200.000. Se cuenta con otras alternativas de tratamiento como terapia puente hacia un trasplante de células progenitoras, como Inmunoterapia (BLINATUMOMAB) o uso de CAR-T CELL, sin embargo, dichos tratamientos aún no están disponibles en nuestro medio, asociado a un mayor costo. Finalmente, en base a la discusión de la mejor evidencia científica disponible con respecto a esta tecnología sanitaria el panel decidió aprobar la clofarabina asociada a otros agentes quimioterapicos (ciclofosfamida y etoposido), como puente de tratamiento antes de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, para el tratamiento de pacientes menores de 21 años con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda en recaída o refractariedad a 1 o más líneas de tratamiento previa.

Trastuzumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea con trastuzumab/quimioterapia / Trastuzumab associated with chemotherapy in patients with advanced breast cancer with HER-2 expression who progressed to a first line with trastuzumab/chemotherapy

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la 1era línea de tratamiento con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 sobre expresado o amplificado. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado con expresión HER2 que progresaron a una 1era línea de tratamiento con trastuzumab/quimioterapia, ¿cuál es la eficacia y seguridad de trastuzumab asociado a quimioterapia en líneas subsecuentes de tratamiento? b) Recolección de Manuscritos a Revisar: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). .INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Según el reporte de Globocan del 2020 el cáncer de mama es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el 2020. En nuestro país, los registros reportados por el INEN sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009- 2018, ubican al cáncer de mama como la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con 1373 casos nuevos durante el 2018. Globocan reporta que el 9.6% del total de casos por cáncer correspondían a cáncer de mama. Durante la última década, diversos estudios han evaluado agentes que potencialmente puedan impactar positivamente en la evolución de las pacientes con cáncer de mama. El HER-2 es una proteína transmembrana celular, cuya activación desencadena una cascada molecular promoviendo la disminución de la apoptosis, aumento de la proliferación celular, angiogénesis y desarrollo del microambiente tumoral. El conocimiento de la vía del HER-2 en el desarrollo del cáncer de mama llevo al desarrollo de agentes que bloqueen esta proteína. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la proteína HER-2. Uno de los principales mecanismos de acción del trastuzumab es atraer células inmunes a los sitios tumorales con sobreexpresión HER2, mediante un mecanismo denominado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Otro mecanismo de acción conocido es la inhibición de las vías MAPK y PI3K/AKT, lo que conduce a un aumento en la detención del ciclo celular y a la supresión del crecimiento y la proliferación celular. La eficacia y seguridad del trastuzumab ha sido evaluado en primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama avanzado con sobreexpresión o amplificación del HER-2, mejorando la sobrevida global (SG) y la sobrevida libe de progresión (SLP) con una limitada toxicidade. El objetivo de esta evaluación de tecnología sanitaria es determina la seguridad y eficacia de la combinación trastuzumab-quimioterapia más allá de la progresión en primera línea de tratamiento. DISCUSIÓN: Los pacientes con cáncer de mama avanzado con sobre expresión/amplificación del HER-2 son una población que se ve beneficiada considerablemente con tratamiento con un agente anti HER-2. Estudios reportados señalan que el beneficio con trastuzumab añadido a la quimioterapia se mantiene más allá de la progresión al tratamiento en primera línea. Balduzzi publico una revisión sistemática donde la asociación de trastuzumab con quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.72, IC 0.59-0.88, p=0.001) y la TRO (RR 1.70, IC 95% 1.16-2.49, P = 0.006) más allá de la progresión. Sin embargo, trastuzumab no mejoro significativamente la SG más allá de la progresión (p=0.27). La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas no afecto los resultados (I2=0). No hubo mayor toxicidad hematológica con significancia estadística en los pacientes que recibieron trastuzumab. Sin embargo, se reportó un incremento del riesgo de ICC severo (4.7% vs 1.1%) (RR 3.49, IC 90%, 1.88-6.47, P = 0.0009) y declive de la FEVI (5.9% vs 2%) (RR 2.65, IC 90%, 1.48-4.74, P = 0.006). Mantarro determino que la cardiotoxicidad severa fue reportada en el 3.14% (IC 95% 2.12-4.37) de pacientes con enfermedad metastásica. La cardiotoxicidad severa fue reportada en el 3.00 y 3.68% de pacientes, cuando trastuzumab fue usado como primera línea y en líneas subsiguientes, respectivamente. De esta forma, se puede determinar que continuar con la combinación trastuzumab asociada a quimioterapia es segura y eficaz más allá de la progresión. Mannocci realizó una revisión sistemática donde evaluó la eficacia de diferentes esquemas en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea. La combinación trastuzumab con capecitabina alcanzo el mayor tiempo libre de progresión (30.33 semanas), seguido de la combinación trastuzumab con vinorelbine (19.57 semanas). La experiencia del INEN reporta que 197 pacientes recibieron trastuzumab, de los cuales 151 siguen vivos. Ochenta y siete pacientes recibieron el trastuzumab en segunda línea asociada a taxanos en pacientes que habían recibido antraciclinas en primera línea y 33 pacientes recibieron trastuzumab en tercera línea, asociada a capecitabina o vinorelbine en pacientes que ya habían recibido previamente antraciclinas y taxanos. En general, el empleo de trastuzumab fue seguro en la población tratada. Un paciente presento anafilaxia grado III, 2 pacientes anafilaxia grado I, 1 paciente disfunción ventricular grado II, 1 paciente rash cutáneo grado IV, 1 paciente rash cutáneo gado II, 1 paciente astenia grado I, 1 cefalea grado III y 2 pacientes dolor osteomuscular grado II. La presente evaluación fue discutida en reunión multidisciplinaria, donde los representantes de los Departamento de Medicina, Comité farmacoterapéutico, Departamento de Normatividad Calidad y Control Nacional de Servicios Oncológicos estuvieron de acuerdo con el beneficio reportado en la evidencia. Se discutió la necesidad de adaptación a la evidencia presentada y a la accesibilidad de medicamentos que tenemos disponibles. Se debe intentar optimizar la secuenciación de los diferentes tipos de tratamiento y que una opción de estrategia seria utilizar una primera línea con trastuzumab-taxanos, una segunda línea con trastuzumab-vinorelbine y una tercera línea con lapatinib-capecitabina. Se plantea que cada caso seleccionado debe evaluarse por el departamento de medicina para elegir la mejor opción de terapia. Se concluye aprobar el empleo de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la progresión en primera línea con trastuzumab-quimioterapia. CONCLUSIONES: La expresión HER-2 tiene un valor pronostico y predictivo en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado. diagnóstico de cáncer de mama avanzado. 2. El uso de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la progresión a primera línea en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER2 es validado como opción terapéutica en las guías de práctica clínica internacionales (ESMO, NCCN, NICE). Revisiones sistemáticas determinan que el uso de trastuzumab con quimioterapia más allá de la progresión a primera línea de terapia es eficaz y segura. Una revisión sistemática/metaanálisis determino que la combinación trastuzumab-capecitabina alcanzo el mayor tiempo libre de progresión, seguido de la combinación trastuzumab-vinorelbine. La evaluación de la presente tecnología fue discutida en un panel multidisciplinario, donde se concluye aprobar el empleo de trastuzumabquimioterapia más allá de la progresión a una primera línea con trastuzumab y un agente citotóxico.

Vemurafenib Monoterapia para el tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico Braf V600 mutado / Vemurafenib monotherapy for first-line treatment in patients with unresectable or metastatic malignant melanoma Braf V600 mutated

INTRODUCCIÓN: El melanoma es un tumor maligno que afecta a los melanocitos y es característicamente agresivo. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95 %) y con menos frecuencia (5 %) en mucosas (oral, tubo digestivo, genital), retina o meninges. Alrededor de 50 % de los casos recién diagnosticados se presentan en pacientes de 35 a 65 años de edad. En el 2018, a nivel mundial se estimó que la tasa de incidencia estandarizada por edad fue de 3.1 casos por cada 100,000 habitantes en tanto que para el Perú la tasa de incidencia estandarizada por edad estimada fue de 2.7 casos por cada 100,000 habitantes. - La mutación BRAF es la más frecuentemente encontrada reportándose en cerca del 50 % de los melanomas cutáneos. El esquema de tratamiento empleado dependerá de la etapa en la que se encuentre el paciente al momento del diagnóstico según la clasificación clínica y genómica. - El Vemurafenib es un inhibidor de la proteína BRAF, lo que permite la inhibición de la vía de señalización MAP kinasa, con detención del ciclo celular y muerte del melanocito. Está indicado en primera línea para el tratamiento de melanoma maligno irresecable o metastásico BRAF V600 mutado. METODOLOGÍA: se llevó a cabo una búsqueda sistemática de literatura publicada hasta diciembre del 2021. La evidencia considerada en el presente documento incluye guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnologías sanitarias(ETS) y evaluaciones económicas. Además, se realizó una búsqueda de la mejor evidencia científica disponible en Medline (Ingresado por PubMed) y Cochrane, de la selección final se eligió un ECA BRIM-3. RESULTADOS: En el estudio pivotal BRIM-3, Vemurafenib obtuvo un beneficio en la sobrevida global (data inmadura) como objetivo primario versus quimioterapia (Dacarbazina), con un HR de 0,37 (IC 95% 0,26 - 0,55; p <0,001), siendo un resultado estadística y clínicamente significativo. En el estudio extendido, se encontró que la mediana de SG, fue significativamente mayor para vemurafenib que para dacarbazina (13,6 meses versus 9,7 meses; con un HR 0,81 [IC 95% 0,67-0,98]; p = 0,03). Los eventos adversos comunes asociados con vemurafenib fueron artralgia, erupción cutánea, fatiga, alopecia, queratoacantoma o carcinoma de células escamosas, fotosensibilidad, náuseas, y diarrea. Vemurafenib se encuentra disponible en el Perú y se estima un costo de S/ 31,964.40 en un mes de tratamiento para un paciente. Ante ello se encontró que es costo-efectivo para el tratamiento de los pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico BRAF V600 mutado según estudios clínicos de costo efectividad comparados con inmunoterapia. CONCLUSIÓN: Luego de la revisión de la evidencia científica por parte del panel multidisciplinario, se emitió una recomendación a favor de considerar el uso de Vemurafenib como monoterapia en primera línea para el tratamiento de pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico BRAF mutado V600 (V600E, V600K).

Trastuzumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 / Trastuzumab associated with chemotherapy in patients with advanced breast cancer with HER-2 express

INTRODUCCIÓN: En nuestro país, los registros de diagnósticos reportados por el INEN sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009-2018, ubican al cáncer de mama como la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada. El HER-2 es una proteína transmembrana celular, cuya activación desencadena una cascada molecular que promueve el desarrollo del cáncer. El conocimiento de la vía del HER2 llevo al desarrollo de agentes que bloquean esta proteína en diferentes escenarios de tratamiento. El cáncer de avanzado con sobre expresión/amplificación del HER2 es una población que se ve beneficiada considerablemente con el tratamiento con un agente anti HER-2. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). RESULTADOS: Guías internacionales (NICE) y nacionales (Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Peruana de Cancerología) de tratamiento sugieren el empleo de trastuzumab asociado a taxanos de no contar con la accesibilidad al régimen preferido en primera línea. Revisiones sistemáticas y metaanálisis reportan que la asociación de trastuzumab con quimioterapia mejoro la SG (HR 0.79, IC 95% 0.67-0.94, p=0.006), la SLP (HR 0.56, IC 0.49-0.65, p< 0.00001) durante la primera línea de terapia. Se estableció también que trastuzumab incremento el riesgo de ICC severo (4.7% vs 1.1%) (RR 3.49, IC 90%, 1.88-6.47, p=0.0009) y declive de la FEVI (5.9% vs 2%) (RR 2.65, IC 90%, 1.48-4.74, p=0.006). Eventos cardiotóxicos severos fueron reportados en el 3.14% (IC 95% 2.12-4.37) de los pacientes con enfermedad metastásica y cardiotoxicidad severa fue reportada solo en el 3% de pacientes cuando trastuzumab fue usado como primera línea. Un análisis de calidad de vida determino que los pacientes que recibieron la combinación trastuzumab y quimioterapia presentaron una mejor calidad de vida global, mejorando significativamente la fatiga y presentando una mejor función física y funcional. El costo calculado aproximado de añadir este agente al tratamiento de primera línea es aproximadamente S/. 39,060 en cada paciente del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Un estudio de costo-efectividad determino que la secuencia de terapia correspondiente al empleo de trastuzumab más docetaxel seguida de una segunda línea con T-DM1 y una tercera línea con trastuzumab más lapatinib fue la más rentable. - La experiencia del INEN reporta trastuzumab asociado a quimioterapia en primera línea tiene una toxicidad leve y manejable. Solo 3 pacientes presentaron eventos adversos grado III-IV. CONCLUSIÓN: La presenta evaluación fue discutida en reunión multidisciplinaria dirigida por la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria donde se concluye a favor del empleo de trastuzumab asociado a quimioterapia en primera línea de terapia en cáncer de mama avanzado HER-2 positivo.